Hemophilia

Tóm tắt

Hemophilia là các rối loạn liên quan đến đông máu (blood clotting disorders) và do đó có thể dẫn đến chảy máu nghiêm trọng. Trong đa số trường hợp, các rối loạn này là do di truyền (hereditary). Có ba loại hemophilia, được phân loại dựa trên yếu tố đông máu bị thiếu hụt: hemophilia A (yếu tố VIII – factor VIII), hemophilia B (yếu tố IX – factor IX) và hemophilia C (yếu tố XI – factor XI). Tất cả các loại hemophilia đều gây ra suy giảm quá trình cầm máu thứ cấp (secondary hemostasis – plasmatic coagulation) và biểu hiện bằng thời gian thromboplastin một phần hoạt hóa kéo dài (aPTT – activated partial thromboplastin time). Hemophilia thường xuất hiện với các triệu chứng như xuất huyết trong khớp (hemarthrosis – bleeding into joints) và tụ máu ở cơ hoặc mô mềm (muscular or soft tissue hematomas). Tùy thuộc vào mức độ hoạt động còn lại của yếu tố đông máu, chảy máu có thể xảy ra tự phát (spontaneously) hoặc do chấn thương với mức độ nghiêm trọng khác nhau. Xuất huyết khớp lặp đi lặp lại có thể dẫn đến phá hủy khớp (joint destruction), một biến chứng nghiêm trọng về lâu dài của hemophilia. Chẩn đoán dựa trên tiền sử bệnh nhân (patient history) và các phép đo bán định lượng và định lượng (semiquantitative and quantitative measurements) về hoạt động của yếu tố đông máu. Hemophilia nặng (severe hemophilia) với hoạt động của enzym < 1% được điều trị bằng cách thay thế yếu tố đông máu dự phòng (prophylactic substitution of clotting factors), trong khi hemophilia A nhẹ (mild hemophilia A) có thể được điều trị bằng desmopressin, một chất tương tự vasopressin tổng hợp (synthetic vasopressin analog).

Dịch tễ học (Epidemiology)

Hemophilia ảnh hưởng đến khoảng 1/5.000 ca sinh nam. Tuổi trung bình chẩn đoán là 1 tháng đối với hemophilia nặng, 8 tháng đối với hemophilia trung bình, và 36 tháng đối với hemophilia nhẹ.

Nguyên nhân (Etiology)

Hemophilia do đột biến lặn liên kết nhiễm sắc thể X (X-linked recessive defect) hoặc do sản xuất kháng thể chống lại các yếu tố đông máu (antibody production against clotting factors).

• Hemophilia A (thiếu yếu tố VIII – factor VIII deficiency): chiếm khoảng 80% các trường hợp
• Hemophilia B (thiếu yếu tố IX – factor IX deficiency): chiếm khoảng 20% các trường hợp
• Hemophilia C (thiếu yếu tố XI – factor XI deficiency): rất hiếm gặp, tăng tần suất ở người Do Thái Ashkenazi, do đột biến lặn trên nhiễm sắc thể thường (autosomal recessive defect) gây ra

Đặc điểm lâm sàng (Clinical features)

• Chảy máu tự phát (Spontaneous bleeding) hoặc chảy máu khởi phát chậm (delayed-onset bleeding) (ở khớp, cơ và mô mềm, niêm mạc) phản ứng với các mức độ chấn thương khác nhau.
• Xuất huyết khớp tái phát (Repeated hemarthrosis) (ví dụ: khớp gối) → bệnh khớp do hemophilia (hemophilic arthropathy) (tức là sự phá hủy khớp do xuất huyết khớp tái phát).
  • Thường phát triển ở tuổi trưởng thành sớm (early adulthood).
  • Các vị trí thường gặp nhất là đầu gối, mắt cá chân và khuỷu tay (knees, ankles, and elbows).
• Bầm tím tái phát hoặc hình thành tụ máu (Recurrent bruising or hematoma formation).
• Chảy máu niêm mạc miệng (Oral mucosa bleeding), chảy máu cam (epistaxis), chảy máu quá mức sau các thủ thuật nhỏ (excessive bleeding following small procedures) (ví dụ: thủ thuật nha khoa).
• Hemophilia C thường không biểu hiện với chảy máu tự phát (spontaneous bleeding), xuất huyết khớp (hemarthrosis) hoặc chảy máu trong mô sâu (deep tissue bleeding).

Các vị trí/triệu chứng xuất huyết khác (Further sites/symptoms of hemorrhage):

• Hệ thần kinh trung ương (CNS) (ví dụ: đau đầu, cứng cổ – headache, neck stiffness).
• Đường tiêu hóa (Gastrointestinal tract) (ví dụ: phân đen do máu – melena, nôn ra máu – hematemesis).
• Hệ tiết niệu sinh dục (Genitourinary system) (ví dụ: tiểu ra máu – hematuria).
• Phụ nữ mang gene bệnh có thể xuất hiện triệu chứng nhẹ (Female carriers may show mild symptoms).

Mức độ chảy máu và mức độ nghiêm trọng của hemophilia tùy thuộc vào hoạt động của yếu tố còn lại (residual factor activity levels); hoạt động tham chiếu bình thường là > 50%.

Mức độ nghiêm trọng của Hemophilia

Mức độ nghiêm trọng	Dấu hiệu lâm sàng	Hoạt động của yếu tố VIII hoặc IX
Hemophilia nhẹ (Mild hemophilia)	Tụ máu sau chấn thương nghiêm trọng	> 5% đến < 50%
Hemophilia trung bình (Moderate hemophilia)	Tụ máu sau chấn thương nhẹ	≥ 1% đến 5%
Hemophilia nặng (Severe hemophilia)	Tụ máu tự phát (Spontaneous hematomas)	< 1%

Lưu ý: Xuất huyết dạng đốm (petechial bleeding) là dấu hiệu phổ biến của rối loạn tiểu cầu (platelet disorders), nhưng KHÔNG phải của các rối loạn đông máu như hemophilia.

Chẩn đoán (Diagnosis)

• Tiền sử bệnh nhân và gia đình (Patient and family history)
• Xét nghiệm di truyền (Genetic testing)
• Sàng lọc (Screening):
  • Thời gian prothrombin (Prothrombin time): bình thường (normal)
  • Số lượng tiểu cầu (Platelet count): bình thường (normal)
  • Thời gian thromboplastin một phần hoạt hóa (aPTT – Activated partial thromboplastin time): thường kéo dài (usually prolonged)
• Nếu aPTT kéo dài (prolonged) → tiến hành xét nghiệm trộn (mixing study)
• Nếu xét nghiệm trộn dương tính (mixing study is positive) (hoặc nếu tiền sử bệnh của bệnh nhân/gia đình dương tính mạnh mẽ) → đánh giá định lượng mức độ hoạt động của các yếu tố đông máu (quantitative assessment of factor activity levels)
• Chẩn đoán phân biệt (Differential diagnosis): Xem phần “Chẩn đoán” (Diagnostics) trong “Cầm máu và rối loạn chảy máu” (Hemostasis and bleeding disorders).

Điều trị (Treatment)

1. Thay thế các yếu tố đông máu (Substitution of clotting factors)
   • Hemophilia nhẹ hoặc trung bình (Mild or moderate hemophilia): sử dụng khi cần thiết (when needed) (ví dụ: khi có chấn thương hoặc phẫu thuật).
   • Hemophilia nặng (Severe hemophilia): thay thế dự phòng (prophylactic), có thể cần thay thế bổ sung (additional substitution) trong trường hợp chấn thương.
   • Thay thế các yếu tố:
     • Yếu tố VIII (Factor VIII concentrate) cho hemophilia A.
     • Yếu tố IX (Factor IX concentrate) cho hemophilia B.
     • Yếu tố XI (Factor XI concentrate) cho hemophilia C.
2. Desmopressin
   • Chỉ định (Indication): hemophilia A nhẹ (mild hemophilia A).
   • Là chất tương tự tổng hợp của vasopressin (synthetic analog of vasopressin).
   • Kích thích giải phóng yếu tố vWF (von Willebrand factor) từ các tế bào nội mô (endothelial cells), dẫn đến tăng nồng độ yếu tố VIII trong huyết tương (increase in factor VIII plasma concentration).
3. Liệu pháp chống tiêu sợi huyết (Antifibrinolytic therapy) (ví dụ: acid ε-aminocaproic, acid tranexamic)
   • Sử dụng bổ sung cùng với thay thế yếu tố (in addition to factor substitution) (ví dụ: nếu phẫu thuật được thực hiện trong khoang miệng – oral cavity).
   • Ức chế quá trình phá vỡ cục máu đông (Inhibits the break down of clots) để giảm nguy cơ chảy máu (reduce the risk of bleeding).
4. Emicizumab
   • Mô tả (Description): là kháng thể đơn dòng lưỡng đặc hiệu ở người (humanized monoclonal bispecific antibody) giúp giảm nguy cơ các biến cố chảy máu (reduces the risk of bleeding events).
   • Sử dụng điều trị (Therapeutic use): hemophilia A.
   • Cơ chế tác dụng (Mechanism of action): kết nối yếu tố IX đã được hoạt hóa và yếu tố X (bằng cách liên kết cả hai yếu tố này), thay thế yếu tố VIII bị thiếu (bridging activated factor IX and factor X by binding to both factors, thereby replacing the deficient factor VIII) → kích hoạt yếu tố X (activation of factor X) → phục hồi chuỗi phản ứng đông máu (restored clotting cascade).